Reportatges

Biomedicina i biologia molecular

Com aturar les cèl·lules cancerígenes i immortals

Les cèl·lules tumorals són cèl·lules immortals que un dia van ser mortals. Què va fer que comencessin a multiplicar-se sense fi? Un grup de recerca català, juntament amb altres grups col·laboradors, tracta de respondre a aquesta pregunta mitjançant l’estudi dels camins que les cèl·lules segueixen per esdevenir immortals. Ha aconseguit ja importants troballes que podrien ajudar al disseny de teràpies antitumorals.

Patrícia Morén | 19 de maig de 2010

Fotografia: Wellcome Images; crafty_dame

Les cèl·lules normals són mortals i, com a conseqüència, pateixen un procés programat d'envelliment i mort. En canvi, les cèl·lules mare embrionàries i cèl·lules cancerígenes comparteixen la característica de la immortalitat. En altres paraules, se salten el programa natural de l’organisme que les fa morir. Aquesta característica, tanmateix, s’utilitza d’una manera molt diferent en ambdós tipus cel·lulars.

En el cas de les cèl·lules mare embrionàries, la immortalitat serveix com a reserva per formar els òrgans i teixits d’un organisme. En el cas de les cèl·lules tumorals, la vida eterna els serveix per multiplicar-se sense solta ni volta i envair òrgans i teixits sans, impedint-los dur terme la seva funció normal, emmalaltint l’organisme i, finalment, ocasionant la mort.

Els científics tracten d’aprendre quins són els gens que condueixen a la immortalitat i quines són les claus per “desactivar” l’eterna joventut. Aconseguir-ho permetria convertir les cèl·lules tumorals en cèl·lules tan mortals com la resta.

Cèl·lules que s’imiten

Ara per ara, investigadors de l’Institut de Recerca de la Vall d’Hebron de Barcelona han respost a una pregunta clau: poden les cèl·lules cancerígenes “imitar” els camins que segueixen les cèl·lules mare embrionàries per assolir la immortalitat? La resposta ha estat afirmativa. Com a conclusió, Matilde Lleonart Pajarín, cap del Laboratori d’Oncologia i Patologia Molecular del centre, afirma que el “mimetisme” es pot dur a terme quan les cèl·lules tumorals sobreexpressen els gens que immortalitzen les cèl·lules mare embrionàries

L’intent de buscar aquests camins comuns entre ambdós tipus cel·lulars ha permès fer importants descobertes, tant al grup de Lleonart com als seus col·laboradors: Zhao-Qi Wang, del Leibniz Institute for Age Research d'Alemanya i David Hugh Beach, del Blizard Institute for Cell and Molecular Science de la Queen Mary University of London del Regne Unit. La seva recerca ha estat possible gràcies al finançament de la Fundació de La Marató de TV3, i els seus resultats s’han presentat al CosmoCaixa de Barcelona durant el XI Simpòsium de la Fundació sota el títol Càncer. Noves perspectivas de La Marató 2004, amb el suport de Talència, The New York Academy of Sciences i l’Agència d’Avaluació de Tecnología i Recerca Mèdiques.

Entre les troballes presentades al Simpòsium destaquen la identificació de nous oncogens (responsables de la transformació de les cèl·lules normals en canceroses), gens supressors del càncer i microARN. Tots ells podrien estar implicats en la tumorogènesi (formació de tumors) i, per tant, podrien ser claus per al disseny de noves teràpies antitumorals.

Dos nous oncogens

A partir de la hipòtesi que les cèl·lules tumorals poden copiar els camins que segueixen les cèl·lules mare embrionàries per assolir la immortalitat, els investigadors de l’Institut de Recerca de la Vall d’Hebron van dissenyar un abordatge genètic complex al seu laboratori. Van introduir diferents gens i microARN vinculats a la immortalització cel·lular en diferents mostres de cèl·lules normals, van aïllar les cèl·lules que es convertien en immortals i van identificar quins gens havien estat els responsables de la transformació.

Les possibles noves teràpies es poden plantejar a mig terminiPer tal que una cèl·lula esdevingui immortal cal que superi les barreres naturals que té l’organisme per prevenir la immortalitat (i, per tant, la capacitat de les cèl·lules de formar tumors). La primera d’aquestes barreres és la senescència. A través d’aquest obstacle, les cèl·lules assoleixen una morfologia gegant i romanen metabòlicament actives però no es reprodueixen de forma espontània, sinó que són reabsorbides per l’organisme. Un altre fre és l’apoptosi, o mort cel·lular programada, a través de la qual les cèl·lules se desencadenen la seva pròpia mort. L’últim obstacle és la parada de creixement. Segons la seva complexitat, les cèl·lules de mamífer poden tenir una o més d'aquestes barreres. Amb tot, hi ha gens i microARN que són capaços de superar-les i activar el procés d’immortalització de les cèl·lules.

En aïllar les cèl·lules normals que es convertien en immortals, els investigadors van identificar dos gens importants, RPLP1 i CIRP, segons van publicar a mitjans del 2009 a Experimental Cell Research i a Molecular Cell & Biology, respectivament. RPLP1 se sobreexpressa més d’un 60% als tumors ginecològics (els tumors d’ovari i d’úter) i es relaciona amb la immortalització i la transformació de les cèl·lules. Per la seva banda, la sobreexpressió del gen CIRP està relacionat amb un 30% dels tumors de mama i de colon. A més, aquest gen es comporta com “un guardià de la cèl·lula davant de l’estrès”. Com detalla Lleonart, aquest gen només entra en acció en condicions com la hipòxia (manca d'oxigenació), exposició a radiació ultraviolada o fred moderat.

Un aspecte important és que totes aquestes troballes s’han confirmat amb mostres humanes. “Per comprovar la rellevància dels nostres resultats, hem analitzat biòpsies procedents de pacients amb diversos tipus de càncers. Sorprenentment, tant CIRP com RPLP1 tenien majors nivells d'expressió en teixits tumorals, en comparació amb els seus corresponents normals”, comenta Lleonart.

Teràpies i gens supressors

Els gens supressors de tumors són els encarregats d’impedir que les cèl·lules es multipliquin i es comenci a desenvolupar un tumor. Quan un d’aquests gens deixa de funcionar s’inicia un procés d’immortalització i de tumorogènesi. El grup de Lleonart i els seus col·laboradors han identificat el producte d'un d’aquests gens supressors, l'anomenada proteïna SAHH. Aquesta proteïna està implicada en tumors humans i relacionada amb altres proteïnes, com la p53 i la pRb, que regulen la principal ruta de senescència i immortalització de les cèl·lules de ratolí. El descobriment va ser publicat a la revista Carcinogenesis.

Segons Lleonart, els nous oncogens i gens supressors descoberts en aquestes investigacions podrien ser essencials per a la teràpia gènica del càncer en un futur a mig termini, “per les seves característiques d'expressió en aquells tumors que els sobreexpressen”. En aquest sentit, pel que fa als oncogens identificats, “la proteïna CIRP no es pot detectar en cèl·lules normals en condicions d’absència d’estrès, mentre que es troba altament expressada en cèl·lules tumorals, fet que implica que pot tenir un gran potencial com a teràpia anticàncer”, afegeix. En el cas de la RPLP1, caldria buscar una estratègia terapèutica que inhibís la seva expressió i, d’aquesta manera, impedís la immortalitat. En el cas de la proteïna SAHH, el disseny de noves teràpies hauria de consistir a reactivar-la perquè recuperés la seva funció i aturés la proliferació cel·lular.

ELS MICROARNEl tercer element amb potencial que han tingut compte els investigadors per induir la immortalitat cel·lular són els microARN, molècules que bloquegen la producció d’una proteïna quan el seu gen ja s'ha activat, a través d’un mecanisme desconegut fins fa només cinc anys. Actualment es coneixen ja més de 1.000 microARN, que regulen més d’un 30% dels 30.000 gens humans. El grup de Lleonart i els seus col·laboradors han identificat uns 30 microARN diferents altament expressats en diferents tumors, segons han publicat a la revista Oncogene enguany. Tots ells tenen potencial terapèutic per a diferents tipus de tumors.

Tòpics de l'article