Reportatges

Biomedicina i biologia molecular

Les promeses dels gens més diminuts

Són els gens més petits i els que desperten l'interès més gran. Els microARN, un tipus d'àcid ribonucleic format per només 22 nucleòtids de mitjana, s'han convertit en l'últim gran protagonista de la biologia molecular i l'objecte d'una forta competència científica per conèixer-lo millor. Un nou salt endavant en aquest sentit l’acaba de donar l'equip de la Universitat de Yale que dirigeix el jove investigador espanyol Antonio Giráldez, de 35 anys, que ha trobat una nova regla per desxifrar el funcionament d'aquestes minúscules molècules.

José Ángel Martos | 7 de juny de 2010

La troballa va ser publicada per Science a la seva edició digital de maig (en paper, el proper 25 de juny), i ha estat qualificat per tots els científics consultats com a "molt important". La novetat és la següent: fins ara es creia que el microARN només podia ser manipulat per un enzim anomenat Dicer, mentre que Giráldez i el seu equip han descobert que hi ha una eina molecular alternativa, una altra enzim anomenat Argonauta2. Giráldez ho resumeix amb una metàfora molt gràfica: "És com si li poséssim a un telescopi un filtre diferent i aparegués de sobte una categoria de planetes que mai abans no havíem vist".

Aquests nous planetes de la galàxia genètica porten cua, a més, perquè les seves implicacions són astronòmiques: es considera que els microARN podrien jugar un paper molt important en la teràpia gènica. "Fins ara sabem que són millors marcadors de la prognosi de tumors cancerígens que les proteïnes", destaca la investigadora Fàtima Gebauer, cap de grup al Centre de Regulació Genòmica de Barcelona.

En aquest context, Antonio Giráldez explica: "Argonauta2 permetrà sintetitzar de forma més econòmica l'ARN, ja que hem observat que el talla en unitats més petites que l'enzim Dicer". I és que, tot i treballar amb dimensions microscòpiques de pocs nucleòtids, l'estalvi de costos en manipular una molècula més llarga o més curta és estratosfèric: "El límit tècnic es troba al voltant dels 50 nucleòtids; amb més, sintetitzar molècules d'ARN costa uns 1.000 € cadascuna, però amb menys amb prou feina costa 250 €, una gran diferència tenint en compte que, si s'haguessin d'administrar a humans, se'n necessitarien moltes", diu Giráldez.

Hi ha un segon avantatge: "Aconseguir una major penetració a la cèl·lula". La limitació actual de l'ARN és que "no entra molt bé a l’interior la cèl·lula i es degrada fàcilment", afirma el biòleg espanyol. Aquest és, per tant, un altre repte clau per a una futura aplicació mèdica. Fàtima Gebauer opina que amb la nova via de processament trobada per Giráldez i el seu equip "ha més possibilitats que el microARN pugui ser adaptat a les pròpies necessitats de la cèl·lula".

A l'espera que s'avanci en les seves potencialitats terapèutiques, per ara el descobriment és també un important esdeveniment per a la ciència bàsica: "Es carrega un dogma en demostrar que hi ha excepcions en el processament dels microARN, perquè es creia que l'enzim Dicer es requeria per processar-ne la totalitat", opina l'especialista en biologia del desenvolupament Marco Milán, de l'Institut de Recerca Biomèdica.

Jugant amb el peix zebra

En concret, Antonio Giráldez i el seu equip han descobert que Argonauta2 funciona com a una “tisora molecular” sobre el microARN 451 (miR-451), que està relacionat amb la producció de glòbuls vermells. La vinculació entre ambdues molècules va aparèixer a través de proves amb peixos zebra, un organisme animal model en què el laboratori de Yale s'ha especialitzat, ja que ofereix molts avantatges per a la recerca: és un vertebrat, per la qual cosa comparteix moltíssims gens amb els humans, els seus embrions es desenvolupen molt ràpidament i, a més, els seus ous són transparents, de manera que tot el procés de maduració és visible.

Un dels biòlegs que ha tingut un paper destacat en l'experiment és el català Daniel Cifuentes, integrat a l'equip de Yale des del 2008. "El més bonic és que hem trobat una via alternativa de processament del microARN i també hem vist la seva rellevància fisiològica en l'embrió: en mutar Argonauta2, els glòbuls vermells del peix zebra no van madurar correctament per falta de miR-451, i això li va provocar anèmia", comenta Cifuentes. D'aquesta manera, "es posa de manifest que els efectes d'inhibir el microARN no són una casualitat, ni una curiositat que només passi al tub d'assaig, sinó que tenen impacte en l'organisme complet".

Argonauta2 funciona com a una “tisora molecular” sobre el microARN 451, relacionat amb la producció de glòbuls vermells L'experiment, que va començar l'abril del 2008, va arrencar aconseguint un peix zebra "mutant fundador", explica Cifuentes, que tenia una de les dues còpies del gen Argonauta2 modificada. Per a això es van necessitar tres mesos. Després, aquest fundador va ser creuat amb les seves germanes, i les cries successivament aparellades entre elles fins que, set mesos després, es va obtenir un mutant amb les dues còpies canviades. "Pensàvem que moriria al cap de pocs dies en estar afectada la funció dels microARN, però al principi no vam veure cap efecte fins que, després de l'estiu del 2009, vam observar que li faltaven glòbuls vermells", recorda Cifuentes.

La nova via oberta amb aquestes observacions només ha començat. Antonio Giráldez apunta el següent objectiu: "Hem de buscar al genoma altres microARN que es processin amb Argonauta2 per saber quins són i la seva funció" com una via d'avanç per a la gran operació de desxifrat de l'idioma de l'ARN. "Ara mateix només coneixem la funció de l'1% del genoma, en concret del codi amb el qual es tradueix l'ADN en proteïnes", comenta Giráldez, "però el descobriment dels microARN ens ha permès veure que hi ha molts trossos del genoma que es converteixen en ARN, i la veritat és que en la seva majoria no tenim ni idea de la seva funció". En certa manera, conclou aquest biòleg, "és com un llibre que estigués escrit sense punts, ni comes, ni espais, i del qual hem de trobar el significat de les paraules". Els Champollion de la biologia molecular encara tenen feina per davant.

De l'ala de mosca al control dels tumors Observar com creix (o decreix) l'ala d'una mosca Drosophila pot donar pistes per entendre el funcionament dels gens més actius en els tumors cancerígens. Això és el que han comprovat Marco Milán i el seu equip de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona que, gairebé simultàniament a l'article de Giráldez a Science, en publicaven un altre a la prestigiosa EMBO Journal, en el qual també són protagonistes els microARN. La seva recerca se centrava en els que controlen la proteïna Myc, una de les més actives en el creixement i que participa en molts processos cancerígens.

L’experiment de Milà va consistir a reduir els microARN en aquestes mosques induint l'absència de l'enzim Dicer-1. L'efecte que van observar és que la mida de les ales es reduïa molt. Això passa per una doble repressió dels mecanismes que, amb els microARN com a origen, controlen els nivells de la proteïna Myc, a la qual Marco Milán compara amb "la benzina del cotxe", pel paper fonamental que juga en la proliferació cel·lular i el creixement. Els resultats de l'experiment obren un camí prometedor, ja que "la proteïna Myc actua com un protooncogèn i és molt perillosa si el seu nivell augmenta massa".

Tòpics de l'article